Tras un paso por el Frente de Liberación Popular, ingresó en el PSUC en 1961, llegando a formar parte de su comité central. Un año después, sus actividades en la resistencia antifranquista lo llevaron ante un consejo de guerra que lo condenó a tres años de prisión. Durante su estancia en la prisión de Lérida escribe su primer libro, el ensayo Informe sobre la información.

“A los pocos meses de entrar en el PSUC ya me montaron un juicio interno, de análisis de mi conducta, por mis sarcasmos y mis críticas. Afortunadamente, por esa época, mayo de 1962, me meten en la cárcel y eso me pone a salvo de cualquier sospecha.”

Pasada la estancia en prisión, su actividad profesional no se regularizó hasta que se integró en el equipo editorial más relevante de la oposición «tolerada» en la España de aquellos años: la revista «Triunfo», donde coincidiría con Eduardo Haro Teglen. Las crónicas y artículos que escribió para esa publicación han sido recogidos en los volúmenes Crónica sentimental de España (1971) y Manifiesto subnormal (1970). Además de su actividad en Triunfo, Vázquez Montalbán empezó a colaborar en diversas publicaciones como Siglo XX, Tele/Xprés o Por Favor. Su inagotable actividad periodística se completaría años más tarde con habituales colaboraciones en El País e Interviú, medios en los que escribiría hasta su muerte.

En 1966 nace su primer y único hijo Daniel, fruto del matrimonio con Ana Sallés en 1961, a quien conoció en la universidad y que lo precedió en su ingreso al PSUC.

En 1967 publica su primer libro de poemas, Una educación sentimental, que junto a su siguiente poemario, Movimientos sin éxito (1969), le valió ser incluido en la célebre antología obra de Josep María Castellet Nueve novísimos poetas aparecida en 1970. Un año antes, en 1969, había publicado su primera incursión narrativa, la colección de relatos Recordando a Dardé.

Publica en 1972 la novela Yo maté a Kennedy, donde por primera vez aparece el investigador privado Pepe Carvahlo. Carvahlo volvería para quedarse, ya como protagonista, en Tatuaje (1974) y a partir de ahí se convertiría en el personaje central de la obra narrativa de Vázquez Montalbán, él que le daría fama internacional y lo auparía como uno de los maestros del género negro. En 1979, la tercera novela protagonizada por Carvahlo, Los mares del sur, le hace acreedor al Premio Planeta Y, dos años después, al Prix Internacional de Littérature Policienne (París 1981).

Entre los numerosos premios que recibió a lo largo de su vida, destacan el Premio Nacional de Narrativa en 1991 por Galíndez, novela fruto de una exhaustiva investigación alrededor de la desaparición en 1956 y posterior desaparición en Santo Domingo, por orden del dictador Trujillo, del dirigente vasco que da nombre al libro, Galíndez también recibiría el Premio Europeo de Literatura en 1992; luego de eso, en 1994, le sería concedido el Premio de la Crítica por El estrangulador, que transcurre en un manicomio penitenciario, donde purga condena el criminal del título, quien mientras recuerda su propia historia lanza una furiosa andanada contra el mundo; finalmente, en 1995, en reconocimiento a toda su obra es galardonado con el Premio Nacional de las Letras.

“Siempre he tenido la sensación de escribir destiempo, no sé si antes o después del momento adecuado, pero a destiempo. Nunca me he sentido legitimado de inmediato. Un escritor como yo, que ha escrito tanto, que ha ofrecido tantas oportunidades, no ha empezado a ser reconocido por los premios importantes hasta la cincuentena.”

Con motivo del 25 aniversario del nacimiento de Pepe Carvahlo, en febrero de 1997 tuvo lugar en Barcelona, concretamente en el restaurante Casa Leopoldo, uno de los favoritos del escritor, una fiesta a la que asistieron multitud de amigos y personajes de la cultura española. A lo largo de ese año se sucedieron innumerables actos conmemorativos en honor de su más famosos personaje.

En 2000 presenta en México el reportaje Marcos, el Señor de los Espejos en la que muestra la personalidad del principal cabecilla de la guerrilla zapatista. Ese mismo año recibe el Premio Grinzane Cavour por toda su carrera literaria y es objeto de un homenaje realizado por la Feria del Libro de Madrid.

Fallece el día 18 de octubre víctima de un paro cardiaco en el aeropuerto de la ciudad de Bangkok, Tailandia. Ese mismo año, en noviembre, aparece publicado su último ensayo, una larga disección de los ocho años de gobierno de José María Aznar titulada La aznaridad. Por el imperio hacia Dios o por Dios hacia el imperio.

En enero y marzo de 2004 se publican los dos volúmenes de Milenio, última de las aventuras del detective Carvahlo, que Manuel Vázquez Montalbán dejase inédita a su muerte.